Klub ini didirikan pada 9 Maret 1908 yang merupakan perpecahan dari Milan Criket and Football Club, yang sekarang lebih dikenal dengan nama AC Milan. Sebuah kelompok yang terdiri dari orang-orang Italia dan Swiss
(Giorgio Muggiani, seorang pelukis yang juga merancang logo klub,
Bossard, Lana, Bertoloni, De Olma, Enrico Hintermann, Arturo Hintermann,
Carlo Hintermann, Pietro Dell'Oro, Hugo dan Hans Rietmann, Voelkel,
Maner , Wipf, dan Carlo Arduss) yang tidak terlalu suka akan dominasi
orang-orang Inggris dan Italia
di AC Milan memutuskan untuk memisahkan diri dari AC Milan. Nama
Internazionale diambil dari keinginan pendiri-pendirinya untuk membuat
satu klub yang terdiri dari banyak pemain internasional.
Inter berhasil menjadi juara liga pertamanya pada tahun 1910 dan yang kedua pada tahun 1920. Kapten dan Pelatih yang membawa Inter meraih Scudetto pertama adalah Virgilio Fossati, yang tewas dalam Perang Dunia I.
Pada tahun 1921, Inter termasuk salah satu tim yang keluar dari FIGC dan mengikuti liga yang dibentuk oleh CCI (Confederazione Calcistica Italiana).
CCI merupakan organisasi tandingan FIGC (Federazione Italiana Giuoco
Calcio) yang dibentuk oleh tim-tim yang meminta rencana pengurangan
anggota Serie A dan perbedaan pendapat antara klub besar dan kecil mengenai struktur liga nasional di Italia.
Inter berada dalam grup B dalam liga tersebut. Setelah hanya mampu
mengumpulkan 11 angka, Inter berada di posisi terbawah klasemen akhir.
Hanya bertahan satu musim akhirnya CCI bubar karena akhirnya dicapai
persetujuan dengan FIGC melalui petisi yang dilayangkan oleh Direktur
harian La Gazzetta dello Sport yakni Emilio Colombo
dan dikenal dengan petisi Comprommeso Colombo. Tim-tim yang berlaga di
liga CCI pun bergabung kembali dalam FIGC, yang mengakibatkan format dan
kompetisi disusun ulang dengan menggabungkan tim-tim yang berlaga di
liga CCI dan Serie A FIGC sesuai dengan poin-poin kesepakatan dalam
petisi tersebut. Karena Inter berada di posisi terbawah sehingga Inter
harus mengikuti fase Spareggi (Babak kualifikasi pen-degradasi-an), dan
Inter berhasil lolos kembali bermain di kompetisi Serie A setelah
mengalahkan SC Italia-Milan 2-0 kemudian Libertas Firenze dengan agregat
4-1 (3-0 & 1-1) di kualifikasi Spareggi tersebut.
Selama era fasisme Inter berganti nama menjadi Società Sportiva Ambrosiana setelah bergabung dengan Unione Sportiva Milanese pada tahun 1928. Bahkan setahun kemudian presiden klub terpilih Oreste Simonotti mempatenkan nama Inter menjadi AS Ambrosiana pada tahun 1929, untuk menyesuaikan diri dengan kepemimpinan Benito Mussolini, dan pada akhirnya pada tahun 1931, presiden baru Inter Ferdinando Pozzani mengubahnya lagi menjadi AS Ambrosiana-Inter.
Walaupun demikian, Inter masih tetap bisa memenangkan trofi ketiga
mereka pada tahun 1930 dan setelah itu mereka mendapatkan trofi keempat
pada tahun 1938.
Inter pertama kali memenangkan Coppa Italia (Piala Italia) pada tahun 1939 yang saat itu dipimpin oleh Giuseppe Meazza, dan satu tahun kemudian mereka memenangkan trofi liga kelima mereka, meskipun Meazza mengalami cedera. Sejak tahun 1942 sampai sekarang, nama Ambrosiana-Inter tidak pernah dipakai lagi dan mereka memakai nama asli mereka, Internazionale Milano.
Setelah Perang Dunia II, Inter memenangi gelar Serie A lagi pada tahun 1953 dan yang ketujuh pada tahun 1954. Setelah memenangi beberapa trofi ini, Inter memasuki masa keemasan mereka yang disebut La Grande Inter. Selama masa keemasan mereka, di bawah asuhan Pelatih Helenio Herrera, Inter memenangkan tiga trofi pada tahun 1963, 1965, dan 1966. Pada waktu ini, Inter juga terkenal dengan kemenangan Piala Eropa dua kali berturut-turut. Pada tahun 1964, Inter memenangkan trofi Liga Champions UEFA mereka pertama setelah mengalahkan Real Madrid. Musim selanjutnya, bermain di stadion mereka sendiri, Inter memenangkan trofi Eropa untuk kedua kalinya setelah mengalahkan klub dari Portugal, Benfica.

Inter kembali menjadi juara pada tahun 2008, 2009 dan 2010. Inter
juga adalah satu-satunya tim yang belum pernah terdegradasi terhitung
dari sejak Serie A bergulir, karena itu di dalam lagu kebangsaan nya
yang berjudul C'e solo l'Inter (hanya ada Inter satu-satunya) disebutkan bahwa Inter mempunyai gen Serie A dan tidak mengenal Seri lainnya.
Pada musim 2009-10 Inter menyamai rekor Juventus dan Torino dengan memenangi gelar Juara Serie A selama 5 Musim secara beruntun.
Internazionale sudah memenangi Piala UEFA tiga kali. Pertama di musim 1990-91 dengan mengalahkan sesama klub Italia, AS Roma pada pertandingan final. Di musim 1993-94, Inter meraih gelar Piala UEFA kedua dengan mengalahkan klub Austria, SV Casino Salzburg. Piala UEFA untuk ketiga kalinya, Inter mengalahkan SS Lazio dalam pertandingan final yang berlangsung di Stadion Parc des Princes, Paris.
Inter baru memenangi lagi Liga Champions untuk yang ketiga kalinya pada musim 2009-10 dengan mengalahkan klub asal Jerman, Bayern München di Final, setelah sebelumnya pada babak semifinal secara mengejutkan berhasil mengalahkan klub asal Spanyol, Barcelona yang saat itu sangat diunggulkan karena pada musim kompetisi 2008-09 meraih 6 gelar di berbagai kompetisi.
Inter menjadi tim asal Italia pertama yang meraih treble winners setelah memenangi semua kompetisi pada musim 2009-10 diantaranya Scudetto Liga Italia, Piala Italia, dan Liga Champions.